Onimusha begynte som et slags spin off fra Resident Evil, men med fokus på ren action og hektisk slåssing. Og det tredje spillet i serien beveger seg ikke spesielt langt fra dette konseptet, men introduserer likevel mange nye og kule elementer.

Det hele begynner med en dataanimert introfilm som er kanskje noe av det mest imponerende vi noensinne har sett i et spill. Vi får en introduksjon av spillets hovedperson, Samanosuke, som bør allerede være kjent for de fleste som spilte det første spillet i serien. Vi innser imidlertid fort at det ikke bare er Samanosuke spillet handler om – vi stifter også bekjentskap med franske Jaques, spilt av selveste Jean Reno. Jaques befinner seg i dagens Paris, mens Samanosuke holder til i Japan på 1500-tallet. Det viser seg imidlertid at de japanske demonene, styrt av den onde Nobunaga, har bestemt seg for å reise 500 år frem i tid og angripe moderne Paris som en del av en større plan. For å gjøre det hele komplisert, flyttes Jaques til historiske Japan, mens Samanosuke havner i Paris. Forvirrende? Ja, men spillet forklarer disse hendelsene på en forståelig måte.